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Marianne Rivière Association Française du Lupus AFL+ Antonin Folliasson Hometrix Health – AFL+ SARS CoV 2 & Vaccins Le SARS CoV 2 Le SARS-CoV 2 - Famille Transmission : Le SARS CoV 2 au Niveau Moléculaire : Détail de la Structure de la protéine Spike : Épitopes neutralisants sur la base de la structure de la protéine: La protéine ACE2 (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine 2) : Localisation de l’ACE2 : Les Vaccins contre le SARS CoV 2 Le vaccin à ARN : l’exemple du vaccin développé par BioNTech, Pfizer Autre vaccin autorisé à ARNm : Covid-19 de Moderna Le vaccin à vecteur viral : l’exemple du ChAdOx1 nCov-19 ou AZD1222, vaccin de Oxford / AstraZeneca Technologie: Intérêts sur la conservation : Fonctionnement : Autre vaccin autorisé à vecteur viral : COVID-19 Vaccin Janssen suspension pour injection Technologie: Avant de clôturer cet article… Le SARS CoV 2 Dans ce flot incessant d’informations totalement envahi par le SARS CoV 2 depuis plus d’un an, je trouvais intéressant de tenter de reprendre quelques éléments clefs pour aider à les remettre dans un ordre de compréhension global. Tout a officiellement commencé le 9 janvier 2020, c’est le moment où les autorités sanitaires chinoises et l’Organisation mondiale de la santé (OMS) annoncent la découverte d’un nouveau coronavirus, appelé 2019-nCoV (qui a pu être isolé le 7 janvier), et présenté comme l’agent responsable de ces pneumonies. S’ensuit la déclaration le 11 mars 2020 par l’OMS de l’entrée dans l’ère d’une pandémie globale causée par le SARS-CoV 2. La COVID aurait depuis été contractée par plus de 111 millions de personnes et aurait causé la mort de plus de 2,47 millions de personnes au 23 février 20211. Je vous propose de rassembler ici des éléments couvrant ce que le SARS CoV-2 est, quelles sont les technologies et vaccins développés afin d’y faire face, ainsi qu’une vue sur des réactions de gouvernants pour sortir de cette pandémie invalidante. Le SARS-CoV 2 - Famille Le virus 2019-nCOV, appelé SARS-Cov 2, est un membre de la famille des coronaviridae, il est classé comme betacoronavirus. Les betacoronavirus sont caractérisés par un simple brin positif d’ARN enveloppé, ils sont capables d’infecter des animaux sauvages, des animaux d’élevages, voire des êtres humains en cas de ‘débordement’. 1 WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard https://covid19.who.int/ L’ARN d’un betacoronavirus est classiquement d’une longueur comprise entre 26,5 à 31,7 kb.2 Transmission : Un coronavirus est classiquement transmis de façon orale sous forme d’aérosol ou par voie fécale. Il est également considéré comme un virus émergent, responsable d’infection sévère du tractus respiratoire. Le SARS-Cov 2 succède aux précédentes infections par coronavirus connues : le SARS-CoV 1 de 2002, dont il est le plus proche génétiquement et fonctionnellement, puis le MERS-CoV en 2012. Le réservoir principal des coronavirus est la chauve-souris, ce qui semble être également le cas de l’origine du SARS-CoV-2 bien que le passage par un pangolin ne soit pas exclu. On considère deux modèles principaux de transmission qui expliqueraient comment le virus fini par se propager à l’homme depuis son hôte initial : - Le Débordement : épidémies au sein d’une seule espèce animale qui finit par se propager à l’homme - Le cas du Virus circulant : différents animaux sont infectés d’espèce en espèce jusqu’à une mutation spécifique permettant alors l’infection à son tour de l’homme. Le SARS CoV 2 au Niveau Moléculaire : Le génome du SARS-CoV-2 est un ARN positif simple brin allant de 29,8 à 29,9 kb. A titre de comparaison le génome de la grippe a environ 13,5 kb et les rhinovirus qui causent le rhume comptent environ 8 kb. Concrètement la séquence consensus du SARS-CoV-2 (c’est-à-dire la séquence nucléotidique la plus fréquente à chaque position) fait 29 903 nucléotides et contient 14 ORF (Open Reading Frame) codant pour 27 protéines : - ORF1a et b encodent pour des protéines non structurelles formant le complexe de réplicase-transcriptase, indispensable à sa multiplication - Et parmi les protéines structurales on en dénote quatre principales qui sont : o M : protéine de membrane o E : la protéine de l’enveloppe virale o N : protéine impliquée dans la structure de la nucléocapside o S : Et enfin la fameuse protéine « Spike » permettant l’intégration du virus dans la cellule hôte via une fixation sur les récepteurs ACE2 (Angiotensin- Converting Enzyme 2) présents, entre autres sites, dans le circuit respiratoire 2 https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.01.003 Le coronavirus SARS-CoV-2 a acquis, grâce à la protéine S, la capacité à se fixer sur les récepteurs de l’ACE2. Elle permet de déclencher une entrée dans la cellule hôte par la fusion des membranes directement après la reconnaissance du récepteur ACE2. Détail de la Structure de la protéine Spike : La protéine S « Spike » est un trimère (donc composé de trois sous unités formant ensemble la protéine Spike proprement dite). Aussi, la sous unité S est elle-même composée de deux sous éléments S1 et S2 : o S1 : qui permet la liaison entre la protéine S et le site de la protéine ACE2 de la cellule hôte o S2 : qui contient la machinerie de fusion virus-cellule hôte A noter que la protéine S a deux conformations spatiales : o Une conformation appelée ‘préfusion’ avec le domaine de reconnaissance de du récepteur ACE2 qui est « masqué » o Et une conformation « démasquée » : permettant ainsi au domaine de mieux reconnaitre la protéine ACE2 Ce qui permet le passage d’une conformation spatiale à l’autre est l’effet de la coupure de la protéine S en en site spécifique donnant naissance à deux sous unités : S1 et S2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/YP_009724390.1 3 4 - Au sein de la sous unité S1 il y a un domaine de séquence appelé RBD o Au sein de la séquence RBD il y a une partie appelée RBM qui est la zone particulière d’interaction entre la protéine ACE2 et la protéine Spike 3 Gui, M et al (2017). Cryo-electron mirroscopy structures of the SARS-CoV spike glycoprotein reveal a aprerequisite conformational state for receptor binding. Cell Res. 27, 119-129 - https://www.nature.com/articles/cr2016152 4 Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. 2020 Apr 16;181(2):281-292.e6. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.058. Epub 2020 Mar 9. Erratum in: Cell. 2020 Dec 10;183(6):1735. PMID: 32155444; PMCID: PMC7102599. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102599/pdf/main.pdf Ce site RBD bien particulier est celui qui est concerné dans le cas des mutations qui peuvent apparaître. On parle de la mutation N501Y (entrainant le remplacement en position 501 d’une Asparagine par une Tyrosine) dans le cas du variant Anglais et de la E484K (Acide Glutamique -> Lysine) dans le cas du variant Brésilien. Ces modifications impliquent un Impact sur l’affinité entre protéine Spike et récepteur ACE2, par exemple dans le cas du variant anglais l’affinité serait x2,5 fois plus forte, et dans une hypothèse associant des mutations du variant anglais et du brésilien ce serait une affinité x13,5 fois plus forte. Il aurait été montré en laboratoire que certaines modifications pourraient permettre une affinité près de 600 fois plus importante que la souche originelle… Épitopes neutralisants sur la base de la structure de la protéine:5 A l’inverse de l’affinité avec le récepteur ACE2, on s’intéresse aux conséquences sur la fixation des anticorps anti-SARS CoV 2. Ces anticorps neutralisants sont jusqu’à 85% dirigés vers le domaine RBD et à 5-25% vers le domaine NTD. En termes d’impact des mutations sur cet effet neutralisant, le variant anglais démontre in vitro une diminution de 1 log sur la capacité de neutralisation. Heureusement à ce stade les dernières nouvelles des vaccins indiquent qu’ils sont aussi actifs sur ce variant. La protéine ACE2 (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine 2) : Comme nous l’avons vu, pour infecter son hôte, le virus SARS-CoV-2 s’attache à une protéine présente à la surface des cellules, notamment les cellules pulmonaires via le récepteur ACE2. Or, ce dernier est impliqué dans la régulation de certaines fonctions cardiovasculaires, pulmonaires et rénales. Il est situé au cœur d’un mécanisme de régulation de la pression artérielle, le système rénine/angiotensine/aldostérone (SRAA). Il conduit à la production de l’angiotensine 1-7, qui exerce des fonctions opposées à l’angiotensine II (produite quant à elle par une autre enzyme, l’ACE) : la première favorise notamment la dilatation des petits vaisseaux (vasodilatation) tandis que la seconde est plutôt vasoconstrictrice. Ces deux molécules interagissent au sein d’une "balance" physiologiquement équilibrée, mais qui peut pencher d’un côté ou de l’autre dans des conditions pathologiques.6 5 N-terminal domain antigenic mapping reveals a site of vulnerability for SARS-CoV-2 Matthew McCallum, Anna De Marco, Florian Lempp, M. Alejandra Tortorici, Dora Pinto, Alexandra C. Walls, Martina Beltramello, Alex Chen, Zhuoming Liu, Fabrizia Zatta, Samantha Zepeda, Julia di Iulio, John E. Bowen, Martin Montiel-Ruiz, Jiayi Zhou, Laura E. Rosen, Siro Bianchi, Barbara Guarino, Chiara Silacci Fregni, Rana Abdelnabi, Shi-Yan Caroline Foo, Paul W. Rothlauf, Louis-Marie Bloyet, Fabio Benigni, Elisabetta Cameroni, Johan Neyts, Agostino Riva, Gyorgy Snell, Amalio Telenti, Sean P.J. Whelan, Herbert W. Virgin, Davide Corti, Matteo Samuele Pizzuto, David Veesler bioRxiv 2021.01.14.426475; doi: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.14.426475v1.full.pdf 6 https://www.inserm.fr/actualites-et-evenements/actualites/covid-19-recepteur-cellulaire-centre-toutes- attentions Localisation de l’ACE2 : L'ACE2 est abondamment présent dans l'épithélium du poumon et de l'intestin grêle. Cette expression épithéliale, associée à la présence d'ACE2 dans l'endothélium vasculaire, constitue également une étape importante dans la compréhension de la pathogenèse des principales manifestations de la maladie du SRAS.7 En voyant la distribution de l’expression de ACE2 dans l’organisme on comprend que les sites d’impacts du SARS-CoV-2 sont potentiellement très nombreux. 8 7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167720/ 8 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7744810/ Les Vaccins contre le SARS CoV 2 La course aux vaccins a commencé dès la communication du séquençage du SARS CoV 2. A ce sujet l’OMS suit de très près le développement sur la planète de toutes les solutions actuellement à l’étude et publie deux fois par semaine un état de la situation.9 A ce sujet, début mars, 263 vaccins sont identifiés en cours de développement, dont 182 en phase préclinique et 81 en phase clinique. On peut, grâce à ce travail, avoir une vue précise sur la répartition des types de vaccins en phase clinique ainsi que leurs modalités d’administration : La majorité des vaccins en cours de développement clinique sont donc basés sur la technologie classique de production de protéines (33%). 15% utilisent des procédés de vecteur viral. 12% des virus inactivés. 12% des technologies à base d’ARN. Aussi, si l’on regarde le nombre de doses prévues pour ces vaccins en développement, la majorité sont à deux injections. En effet seuls 15% d’entre eux sont à une injection. 9 https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines Quatre vaccins sont actuellement autorisés à la commercialisation en Europe, dont on peut regarder les technologies novatrices qui sont utilisées. Le vaccin à ARN : l’exemple du vaccin développé par BioNTech, Pfizer Son nom : Nom de code BNT162b2, alias Tozinameran ou encore Comirnaty. Technologie : Il s’agit d’une technologie à base d’ARN encapsulé dans des nanoparticules lipidiques. Le fait de passer par un ARN de synthèse puis l’injecter pour que nos cellules puissent l’utiliser permet une précision « chirurgicale » dans ce que l’on veut donner à « apprendre » à notre système immunitaire. La démarche de BioNTech est extrêmement intéressante car ils ont donné accès au « code source » de l’ARN conçu, ce que Moderna n’a pas fait pour l’instant. Cette séquence est accessible sur des documents de l’OMS10 Je propose ici, en m’inspirant très fortement d’un autre remarquable document édité et traduit en ligne par des informaticiens et bio-informaticiens, de parcourir cette séquence d’ARN. Il est question dans cet article de voir quelles sont les explications sur le rôle de la structure de l’ARN de BioNTech. Ainsi allons voir de plus près ce que le code source communiqué par BioNTech recèle. 10 https://berthub.eu/articles/11889.doc Cet ARN, élaboré pour ce vaccin comprend 4284 bases, ou disons plus simplement « caractères » de long. Voici pour mieux comprendre un extrait du début de sa séquence telle que publiée : Sequence / Séquence / Secuencia GAGAAΨAAAC ΨAGΨAΨΨCΨΨ CΨGGΨCCCCA CAGACΨCAGA GAGAACCCGC 50 CACCAΨGΨΨC GΨGΨΨCCΨGG ΨGCΨGCΨGCC ΨCΨGGΨGΨCC AGCCAGΨGΨG 100 ΨGAACCΨGAC CACCAGAACA CAGCΨGCCΨC CAGCCΨACAC CAACAGCΨΨΨ 150 ACCAGAGGCG ΨGΨACΨACCC CGACAAGGΨG ΨΨCAGAΨCCA GCGΨGCΨGCA 200 CΨCΨACCCAG GACCΨGΨΨCC ΨGCCΨΨΨCΨΨ CAGCAACGΨG ACCΨGGΨΨCC 250 Par ailleurs, on peut faire un parallèle au niveau informatique entre la mémoire vive d’un ordinateur, qui est très labile, comme l’ARN l’est et à l’inverse l’ADN serait plutôt à comparer à une façon beaucoup plus stable de stocker de l’information comme dans un disque dur par exemple, ou une clef USB. C’est ainsi que l’on comprend également pourquoi les ARN doivent être conservés à très basse température de l’ordre de -80° pour les préserver de leur dégradation. Ainsi le document de l’OMS commence par une description schématique de la séquence ARN dans son intégralité. Il y a les sections suivantes : - La coiffe - La séquence 5’-UTR - La séquence du peptide signal sig - La séquence de la protéine Spike sélectionnée - Une région 3’-UTR - Un séquence poly(A) La comparaison par ces informaticiens et bio-informaticiens de la coiffe avec leur matière de prédilection – l’informatique – nous indique que le système d’exploitation d’une machine, comme celui de la machinerie vivante nécessite des en-têtes pour signifier où commencer ‘le programme’. Ici la coiffe a ce rôle, et commence par la séquence GA. Vient ensuite la séquence 5’-UTR (Untranslated Transcribed Region) qui n’a pas vocation à être traduite en protéine et qui entoure, avec la séquence 3’-UTR, la fameuse séquence sélectionnée de la protéine Spike par BioNTech. Ainsi entre 5’-UTR et 3’-UTR nous avons la séquence au cœur de ce que l’on veut faire, la fameuse proteine Spike. A ce moment il est extrêmement intéressant de remarquer que la séquence classique d’un ARN contient des bases appelées A U G ou C, et ici on note toute une série de Ψ. Ce fameux Ψ est appelé pseudouridine. La particularité est, alors que dans le cas de l’uridine les bases des nucléotides naturels sont liées à l'ose par un atome d'azote (liaison C–N), dans le cas de la pseudouridine, celle-ci est remplacée par une liaison C–C. Ce remplacement permet à l’ARN synthétisé de mieux résister à sa dégradation naturelle. La séquence 5’-UTR permet au ribosome de s’arrimer correctement sur l’ARNm et de démarrer sa lecture afin de le traduire en acides aminés pour construire la protéine. La séquence sig est une séquence permettant de guider la protéine dans un compartiment cellulaire cible « le réticulum endoplasmique » qui permettra à son tour la sortie de la cellule. Nos informaticiens ont comparé la séquence de BioNtech avec la séquence consensus de la protéine Spike. Et en regardant bien ils se sont aperçus que la séquence contient des modifications subtiles, consistant à augmenter le nombre de G et de C présents. Et ces modifications sont faites de telle sorte que la traduction en acides aminés ne change pas. Des publications ont rapporté que la plus grande proportion de G et de C augmente efficacement la conversion en protéine. Une autre modification passionnante, consiste à modifier le comportement de repliement de la protéine dans l’espace quand elle vient d’être produite. En effet lorsque la protéine Spike est produite de façon isolée (indépendante du virus) elle aura tendance à se replier sur elle-même dans une conformation très différente de sa forme in vivo. Aussi des découvertes réalisées sur le MERS et le SARS COV1 ont permis, en modifiant quelques acides aminés, d’empêcher les déformations apparaissant lors de la production isolée de la protéine Spike. Enfin le document de l’OMS décrit l’origine de la séquence UTR-3’, région promotrice non traduite, comme dérivant d’ARN mitochondrial et d’ARN ribosomal. Cette région aurait pour effet de conférer stabilité et efficacité d’expression de la protéine Spike. Ainsi ces modifications ont permis à BioNtech de produire la protéine Spike dans une conformation correcte, stable, avec efficacité et qui sera reconnue comme celle du virus in vivo en conférerant ainsi une bonne immunité. Autre vaccin autorisé à ARNm : Covid-19 de Moderna La technologie utilisée est la même que celle de BioNTech. Cependant la séquence d’ARN modifiée n’a pas été communiquée par Moderna. Le vaccin à vecteur viral : l’exemple du ChAdOx1 nCov-19 ou AZD1222, vaccin de Oxford / AstraZeneca Son nom : ChAdOx1 nCov-19 ou AZD1222 Efficacité selon études cliniques : 62-90% en fonction du dosage. Technologie: Il s’agit d’une technologie qui a été utilisée pour la première fois par J&J contre Ebola, et qui est en cours de développement pour HIV et Zika. Cette technologie a démontré qu’une dose du vaccin développé contre le MERS appelé ChAdOx1 MERS, utilisant un chimpanzee adeno (ChAd)-vectored vaccine platform codant pour la protéine spike du MERS-CoV, protégeait les primates contre le MERS-CoV. C’est ainsi que le procédé a été utilisé et adapté pour réaliser le design du vaccin contre le SARS-CoV-2. C’est donc le vecteur viral ChAdOx1 qui transporte un gène encodé à partir de la longueur totale de la protéine Spike du SARS-CoV-2 (YP_009724390.1) qui a été développé par l’université d’Oxford. L’intérêt repose sur le fait que ce virus de chimpanzé est réputé inoffensif pour l’homme. Il est également modifié de telle sorte qu’il puisse entrer dans la cellule, mais ne peut pas se répliquer. 11 Intérêts sur la conservation : L’ADN dans son virion est plus résistant à la température (2-8°C) que le modèle ARN (-20 - 80°C). Les conséquences logistiques sont importantes et il permet également des injections plus facilement réalisables. Fonctionnement : Après injection le virus se fixe aux protéines de surface de cellule humaine et est endocyté. Une fois dans le cytoplasme, il délivre son ADN dans le noyau cellulaire. 11 https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine.html L’ADN est transcrit en ARN, qui sort du noyau. Il est ensuite traduit en sous unités de la protéine Spike. Une partie des protéines Spike produites est alors présente en surface de la cellule : reconnue par des lymphocytes B, qui une fois activés synthétisent des anticorps anti- protéine Spike D’autre part les cellules vaccinées, en mourant, délivrent des débris et des protéines Spike. Ces dernières sont alors reconnues par des cellules présentatrices d’antigènes, qui à leur tour présentent cet antigène aux o Lymphocyte T helper, qui recrutent des cellules pour la réponse adaptée (Lymphocyte B en particulier) o Lymphocyte T killer, qui vont détruire les cellules vaccinées exprimant la protéine Spike à leur surface En conséquence le système immunitaire hôte reconnait les protéines Spike et leurs fragments et fabrique la réponse adaptée avec des anticorps ciblant les protéines Spike. L’immunisation se réalise alors à la fois sur le plan cellulaire, et sur le plan humoral. Autre vaccin autorisé à vecteur viral : COVID-19 Vaccin Janssen suspension pour injection Ce vaccin développé par Janssen / Johnson & Johnson présente comme spécificités : • Le fait d’avoir un mode de conservation classique pour un vaccin (2 ans à -25 - 15°C et 3 mois à 2-8°C) • Il ne nécessite qu'une seule injection • et qu'il n'ait pas besoin de reconstitution Technologie: Le matériel utilisé ici est un adénovirus de type 26 (ou Ad26), responsable de rhumes hivernaux chez l'homme. Son ADN est modifié afin que ce virus, bénin lorsqu'il est injecté chez l'homme, entraîne la fabrication de la protéine Spike par les cellules hotes. Avant de clôturer cet article… Je voudrais revenir sur un article du 1er mai 2020, de CNN, qui relate une réunion cruciale sur l’origine des développements de ces vaccins, et qui est très interessant à relire aujourd’hui. Cet article est intitulé : « À la recherche d'un vaccin, les États-Unis font un `` gros pari '' sur une entreprise dotée d'une technologie non éprouvée »12 Cette entreprise c’est : Moderna. Cela s’est passé lors d’une réunion à la maison blanche. Un par un, les développeurs de vaccins convoqués par le président Donald Trump le 2 mars 2020 ont présenté leur produit comme une solution viable au coronavirus qui se propageait dans le monde. John Shiver, responsable de la R&D pour les vaccins Sanofi Pasteur, a déclaré qu'il pourrait avoir un produit prêt pour la clinique dans un an - peut-être un vaccin pour le public dans aussi "quelques années". Le Président Trump était inintéressé. Vient ensuite Lenny Schleifer, le fondateur et PDG de Regeneron - qui vise à mener des essais cliniques pour l’été 2020 – il parle de réaliser 200 000 doses par mois de son vaccin thérapeutique depuis son usine, à partir d'août, "si tout va bien". Cela a attiré l'attention de Trump Stéphane Bancel de Moderna à son tour intervint et s'est dit "très fier de travailler avec le gouvernement américain, d'avoir déjà envoyé, à seulement 42 jours du premier séquençage du virus, un vaccin à l'équipe du Dr Fauci au NIH. " Conséquences : Le 3 mars - le lendemain de la table ronde - le produit Moderna a reçu de la FDA son feu vert à un essai thérapeutique, ce qui en fait le premier candidat vaccin à passer à la première phase d'une étude clinique, dans laquelle un vaccin encore non approuvé est injecté dans les bras d'un petit groupe de 45 volontaires humains. Un mois plus tard, le 16 avril 2020, la Federal Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) a accordé à Moderna 483 millions de dollars pour accélérer le développement et la fabrication du vaccin. Six mois plus tard, le 15 septembre 2020, à Berlin, la société de biotechnologie allemande BioNTech a déclaré qu'elle avait obtenu près de 450 millions de dollars de financement 12 https://edition.cnn.com/2020/05/01/us/coronavirus-moderna-vaccine-invs/index.html gouvernemental pour accélérer les travaux sur son candidat vaccin COVID-19 et étendre sa capacité de production en Allemagne.13 … et 300 millions pour CureVac14 11 décembre 2020 : FDA Authorized Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine 18 décembre 2020 : FDA Authorized Moderna COVID-19 Vaccine 21 décembre 2020 : EMA recommends first COVID-19 vaccine (Pfizer-BioNTech) for authorisation in the EU 6 janvier 2021 : EMA recommends COVID-19 Vaccine Moderna for authorisation in the EU Passionnant. Tous droits réservés 13 https://www.reuters.com/article/health-coronavirus-germany-vaccine-idUSKBN2661KP 14 https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-germany-vaccine-idUSKBN2661JB


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